Introducció al producte
| Fluorocitosina Informació bàsica |
| Visió general Mecanisme d'acció i resistència Farmacocinètica i dosificació Toxicitat i efectes secundaris Referències |
| Nom del producte: | Fluorocitosina |
| Sinònims: | 4-amino-5-fluoro-2(1h)-pirimidinon;{4-Amino-5-fluoro-2(1H)-pirimidinon;{{10} }fluorocistosina;5-fluorocitosina;5-fluoro-citosina;fluocitosina;{4-Amino-5-Fluoro{-2(1H)-pirimidina, flucitosina, {{19} }FC;5-Fluorocitosina98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Categories de productes: | Nucleòtids i nucleòtids;Antifúngs per a la investigació i ús experimental;Bioquímica;Reactius químics per a la investigació farmacològica;Nucleobases i els seus anàlegs;Nucleòsids, nucleòtids i reactius relacionats;Sèrie de pirimidines;Àcid fenilacètic;cetona;Àcids nucleics;Bases;Reactius nucleics;Amines relacionades ;Heterocicles;PIRIMIDINA;Piridines, pirimidines, purines i pteredines;API;amina |cetona| alquil fluor; GLUCOTROL; anticancerígen;2022-85-7 |
| Fitxer Mol: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Propietats químiques de la fluorocitosina |
| Punt de fusió | 298-300 grau (desembre) (lit.) |
| densitat | 1,3990 (estimació) |
| pressió del vapor | 0Pa a 25 graus |
| temperatura d'emmagatzematge. | 2-8 grau |
| solubilitat | Poc soluble en aigua, lleugerament soluble en etanol (96%) |
| forma | Pols cristal·lina |
| pka | 3,26 (a 25 graus) |
| color | De blanc a gairebé blanc |
| Solubilitat en aigua | 1,5 g/100 ml (25 ºC) |
| Sensible | Sensible a la llum |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| Classe BCS | 1 |
| Estabilitat: | Sensible a la llum |
| InChiKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 a 22,1 graus i pH6.4-6.9 |
| Constant de dissociació | 2.74-10.71 a 21,4 graus |
| Referència de la base de dades CAS | 2022-85-7(Referència de la base de dades CAS) |
| Informació de seguretat |
| Codis de perill | Xn,T,Xi |
| Declaracions de risc | 40-36/37/38-63 |
| Declaracions de seguretat | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Alemanya | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Nota de perill | Tòxic/sensible a la llum |
| Classe de perill | IRRITANT, SENSIBLE A LA LLUM |
| Codi HS | 29335990 |
| Dades de substàncies perilloses | 2022-85-7(Dades de substàncies perilloses) |
| Toxicitat | LD50 in mice (mg/kg): >2000 oral i sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| Informació MSDS |
| Proveïdor | Llenguatge |
|---|---|
| 2-Hidroxi-4-amino-5-fluoropirimidina | Anglès |
| Sigma Aldrich | Anglès |
| ACROS | Anglès |
| ALFA | Anglès |
| Ús i síntesi de fluorocitosina |
| Visió general | Una pirimidina fluorada, 5-flucitosina (fluorocitosina; 5-FC, Fig. 1), es va desenvolupar inicialment com a agent anticancerígen potencial, però no va ser prou eficaç en el camp de la quimioteràpia contra el càncer.[1]. Més tard, 5-FC va demostrar ser actiu en la candidiasi experimental i la criptococosi en ratolins[2]i s'utilitzava per tractar infeccions humanes[3]. A més de la seva activitat contra Candida i Cryptococcus, 5-FC també té una activitat inhibidora contra els fongs que causen la cromoblastomicosi[4]; tanmateix, és ineficaç contra les infeccions causades per fongs filamentosos. 5-FC té una alta prevalença de resistència primària en moltes espècies de fongs. A causa d'aquesta resistència primària, 5-FC s'utilitza principalment en combinació amb altres antifúngics (principalment amfotericina B, AmB) i més recentment s'ha investigat en combinació amb altres agents com el fluconazol (FLU), el ketoconazol (KTZ), itraconazol (ITRA), voriconazol (VORI) i equinocandines (per exemple, micafungina, MICA i caspofungina, CAS). Només s'utilitza rarament com a agent únic. La flucitosina (5-FC) és un compost antimicòtic sintètic, sintetitzat per primera vegada l'any 1957. No té capacitat antifúngica intrínseca, però després d'haver estat absorbida per cèl·lules fúngiques susceptibles, es converteix en 5-fluorouracil ( 5-FU), que es converteix encara més en metabòlits que inhibeixen la síntesi d'ARN i ADN dels fongs. La monoteràpia amb 5-FC està limitada a causa del desenvolupament freqüent de resistència. En combinació amb l'amfotericina B, la 5-FC es pot utilitzar per tractar micosis sistèmiques greus, com ara la criptococcosi, la candidosi, la cromoblastomicosi i l'aspergil·losi.  Figura 1 l'estructura química de la fluorocitosina |
| Mecanisme d'acció i resistència | 5-FC és més actiu contra els llevats, com ara Candida, Torulopsis i Cryptococcus spp., i contra els fongs demaciacis que causen cromomicosi (Phialophora i Cladosporium spp.) i Aspergillus spp.[5]Els MIC de {{0}}FC varien entre 0,1 i 0,25 mg/L per a aquestes espècies de fongs. A Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii i Blastomyces dermatitidis, les MIC varien entre 100 i 1.000 mg/L.14 5-FC també és actiu contra alguns protozoa. Acanthamoeba culbertsoni tant in vitro com in vivo i Leishmania spp. en pacients.[5] L'activitat antimicòtica de 5-FC resulta de la seva ràpida conversió en 5-fluorouracil (5-FU) per part de l'enzim citosina desaminasa, dins de cèl·lules fúngiques susceptibles. Hi ha dos mecanismes implicats pels quals 5-fluorouracil exerceix la seva activitat antifúngica. El primer mecanisme inclou la conversió de 5-fluorouracil mitjançant 5-fluorouridina monofosfat (FUMP) i 5-fluorouridina difosfat (FUDP) en 5-fluorouridina trifosfat (FUTP)[6]. El FUTP s'incorpora més a l'ARN dels fongs en lloc de l'àcid uridílic; això altera l'aminoacilació de l'ARNt, pertorba el conjunt d'aminoàcids i inhibeix la síntesi de proteïnes[6]. El segon mecanisme és el metabolisme de 5-FU en 5-fluorodesoxiuridina monofosfat (FdUMP) per la uridina monofosfat pirofosforilasa[6]. FdUMP és un potent inhibidor de la timidilat sintasa, que és un enzim clau implicat en la síntesi d'ADN i la divisió nuclear.[7]. Així, 5-FC actua interferint amb el metabolisme de la pirimidina i la síntesi de proteïnes a la cèl·lula fúngica. Aquesta activitat provoca la lisi cel·lular i la mort. L'aparició de resistència amb l'ús de 5-FC s'ha descrit àmpliament i impedeix l'ús de 5-FC com a agent únic[8, 10]Es poden distingir dos mecanismes bàsics de resistència: (i) determinades mutacions poden provocar una deficiència en els enzims necessaris per al transport cel·lular i l'absorció de 5-FC o per al seu metabolisme (és a dir, citosina permeasa, uridina monofosfat pirofosforilasa o citosina desaminasa). );[9,11](ii) la resistència pot resultar de l'augment de la síntesi de pirimidines, que competeixen amb els antimetabolits fluorats de 5-FC i, per tant, disminueixen la seva activitat antimicòtica.[9]S'ha demostrat que la uridina monofosfat pirofosforilasa defectuosa és el tipus de resistència adquirida 5-FC més freqüent a les cèl·lules fúngiques.[12]Normark i Schönebeck han informat que es poden reconèixer dos fenotips diferents de soques 5-resistents a FC:[10]les soques de fenotip de resistència classe 1 no es veuen afectades per 5-FC a concentracions elevades (aquestes són les soques totalment (intrínsecament) resistents), mentre que les de classe 2 són susceptibles a 5-FC a concentracions baixes, però, després d'una llarga exposició a 5-FC (fins i tot a concentracions elevades) es desenvolupa una resistència (es diu que són parcialment resistents o que han adquirit resistència). El desenvolupament de resistència en aquestes últimes soques probablement resulta de la selecció de mutants no susceptibles, donant lloc a una població resistent secundària.[9] La incidència de la resistència a 5-FC varia entre les espècies.20 Fins al 7-8% de les soques intrínsecament resistents es troben entre els aïllats de C. albicans, candida no especiada i Torulopsis glabrata del pretractament. En C. neoformans la incidència de resistència és menor (1-2%), però en Candida spp. a part de C. albicans, és del 22%, a causa de la prevalença d'espècies generalment menys sensibles com Candida tropicalis i Candida krusei.[13]. La incidència exacta de la 5-resistència FC primària no està clara. Diferents investigadors informen taxes que oscil·len entre el 8% i el 44% per a Candida spp[14]. Els possibles factors que contribueixen a aquest ampli ventall inclouen els mètodes de susceptibilitat utilitzats, els factors locals que impliquen l'ús d'agents antifúngics i les diferències en la prevalença de diverses Candida spp.[14]. |
| Farmacocinètica i dosificació | 5-FC s'absorbeix molt ràpidament i gairebé completament: el 76-89% és biodisponible després de l'administració oral.[16]En pacients amb funció renal normal, les concentracions màximes s'aconsegueixen en sèrum i altres líquids corporals en 1-2 h.[15, 16]. 5-FC penetra bé a la majoria de llocs del cos, inclosos els líquids cefaloraquidi, vitri i peritoneal, i a les articulacions inflamades, perquè és petit i altament soluble en aigua i no està unit a les proteïnes sèriques en gran mesura.[15-17]. 5-FC s'elimina principalment pels ronyons i la depuració plasmàtica del fàrmac està estretament relacionada amb la depuració de creatinina[15, 17]. 5-FC només es metabolitza mínimament al fetge. L'eliminació renal es fa per filtració glomerular; no es produeix cap reabsorció o secreció tubular. La vida mitjana de 5-FC és d'entre 3 i 4 h en pacients amb funció renal normal, però es pot allargar fins a 85 h en pacients amb insuficiència renal greu.[12, 16, 18]La insuficiència renal altera la 5-farmacocinètica FC ja que retarda l'absorció, allarga la semivida sèrica i disminueix l'eliminació.[15]. El volum aparent de distribució de 5-FC s'aproxima al de l'aigua corporal total i no es veu alterat per la insuficiència renal. La dosi s'ha d'ajustar en pacients amb insuficiència renal. S'han fet diverses recomanacions[15-18]. Daneshmend i Warnock han suggerit les directrius següents per a l'administració de 5-FC a pacients amb insuficiència renal.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, s'ha d'utilitzar una dosi estàndard de 37,5 mg/kg cada 6 h. Si el clearance de creatinina està entre 20 i 40 ml/min, la dosi recomanada és de 37,5 mg/kg cada 12 h. En pacients amb clearance de creatinina<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toxicitat i efectes secundaris | 5-Se sap que la FC té alguns efectes secundaris relativament menors, com ara nàusees, vòmits i diarrea, també té efectes secundaris més greus, com ara hepatotoxicitat i depressió de la medul·la òssia. Els efectes secundaris gastrointestinals, els efectes secundaris més comuns i menys nocius associats amb el tractament amb 5-FC, inclouen nàusees, diarrea i, ocasionalment, vòmits i dolor abdominal difús. Es presenten en aproximadament el 6% dels pacients tractats amb 5-FC[18]. Encara que aquests efectes secundaris no solen ser greus; s'han reportat dos casos de colitis ulcerosa i perforació intestinal[19]. Es pot produir hepatotoxicitat durant el tractament amb 5-FC. En la majoria dels casos implica augments de les concentracions sèriques de transaminases i fosfatasa alcalina[20]. La incidència de l'hepatotoxicitat està entre el 0 i el 25%[20]. La toxicitat més greu associada al tractament amb 5-FC és la depressió de la medul·la òssia. Hi ha hagut diversos informes de leucocitopènia, trombocitopènia i/o pancitopènia greus o que amenacen la vida[21-23]. El mecanisme de toxicitat de 5-FC encara no s'entén del tot. És probable que alguns dels efectes secundaris causats per la 5-FC, com ara l'hepatotoxicitat i la depressió de la medul·la òssia, depenguin de la dosi, tot i que no tots els informes donen suport a aquesta teoria. A més, s'ha postulat que la conversió de 5-FC en determinats metabòlits, especialment 5-FU, podria ser un dels mecanismes de desenvolupament de la toxicitat associada a 5-FC. |
| Referències |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Pirimidines fluoradas, una nova classe de compostos inhibidors del tumor. Natura 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Activitat quimioterapèutica de la 5-fluorocitosina. Agents antimicrobians Chemother 1963; 161:566–568 Tassel D, Madoff MA. Tractament de la sèpsia de Candida i la meningitis per Cryptococcus amb 5-fluorocitosina. Un nou agent antifúngic. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Ús clínic d'agents antifúngics sistèmics. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucitosina. A Quimioteràpia antifúngica, (Speller, DCE, Ed.), pàgs. 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Mecanismes d'acció de la 5-fluorocitosina. Agents antimicrobians Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Mode d'acció de la 5-fluorocitosina. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. i Scholer, HJ (1975). Mode d'acció de la 5-fluorocitosina i mecanismes de resistència. Quimioteràpia 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Estat actual de la fluorocitosina amb referències especials al mode d'acció i la resistència als medicaments. Contribucions a Microbiologia i Immunologia 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Estudis in vitro de la 5-resistència a la fluorocitosina en Candida albicans i Torulopsis glabrata. Agents antimicrobians i quimioteràpia 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Aïllament i caracterització de mutants resistents a fluoropirimidines en dues espècies de Candida. Anals de l'Acadèmia de Ciències de Nova York 544, 260–3. Francis, P. i Walsh, TJ (1992). Paper evolutiu de la flucitosina en pacients immunodeprimits: nous coneixements sobre seguretat, farmacocinètica i teràpia antifúngica. Malalties infeccioses clíniques 15, 1003–18. Medoff, G. i Kobayashi, GS (1980). Estratègies en el tractament de les infeccions per fongs sistèmiques. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. i Schmitt, HJ (1990). Medicaments més antics. A Chemotherapy for Fungal Diseases, (Ryley, JF, Ed.), pàgs. 439–54. Springer-Verlag, Berlín. Daneshmend, TK i Warnock, DW (1983). Farmacocinètica clínica dels fàrmacs antifúngics sistèmics. Farmacocinètica clínica 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD i Kelly, MR (1978). Cinètica de la flucitosina en subjectes amb funció renal normal i deteriorada. Farmacologia clínica i terapèutica 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR i Henderson, L. (1974). Flucitosina i amfotericina B: efectes de l'hemodiàlisi sobre la concentració plasmàtica i l'eliminació. Estudis en l'home. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. i Scholer, HJ (1973). Estudis farmacocinètics sobre l'agent antimicòtic oral 5-fluorocitosina en individus amb funció renal normal i deteriorada. Quimioteràpia 18, 321–36. Benson, JM i Nahata, MC (1988). Ús clínic d'agents antifúngics sistèmics. Farmàcia clínica 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucitosina. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA i Frame, PT (1977). Toxicitat de la medul·la òssia associada amb la teràpia amb 5-fluorocitosina. Agents antimicrobians i quimioteràpia 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). Candidiasi severa associada a displàsia tímica, deficiència d'IgA i efectes antilimfòcits plasmàtics. Pediatria 45, 926–36. Meyer, R. i Axelrod, JL (1974). Anèmia aplàstica mortal derivada de la flucitosina. Journal of the American Medical Association 228, 1573. |
| Descripció | 5-La fluorocitosina (5-FC), un anàleg de pirimidina fluorada, és un profàrmac antimicòtic sintètic que la citosina desaminasa converteix en 5-fluorouracil. 5-El fluorouracil, un fàrmac citotòxic àmpliament utilitzat, es metabolitza encara més en ribonucleòtids i desoxiribonucleòtids fluorats, donant lloc a la inhibició de la síntesi d'ADN i proteïnes, que té múltiples efectes, inclosa la inhibició deCàndidaespècies iC. neoformansinfeccions i citotoxicitat cap a cèl·lules canceroses. En combinació amb un vector de replicació retroviral que porta un gen activador de la citosina desaminasa, s'ha demostrat que 5-FC elimina selectivament les cèl·lules tumorals CT26 i Tu-2449in vitro(I C50s=4.2 i 1,5 μM, respectivament) i per millorar significativament la supervivència i reduir la mida del tumor (a una dosi de 500 mg/kg) en dos models diferents de glioma de ratolí singènic. |
| Propietats químiques | Sòlid cristal·lí blanc |
| Originador | Ancobon, Roche, Estats Units, 1972 |
| Usos | 5-FC és un agent antifúngic/antimicrobià tòxic |
| Usos | 5-La fluorocitosina actua com a agent antidiabètic, antifúngic i antimicrobià. És útil per al tractament d'infeccions greus derivades de soques susceptibles de Candida o Cryptococcus neoformans i cromomicosi. A més, s'utilitza en estudis sobre biosíntesi de TMP. |
| Definició | ChEBI: La flucitosina és un compost organofluor que és citosina que es substitueix a la posició 5 per un fluor. Un profàrmac per al fluorouracil antifúngic 5-, s'utilitza per al tractament d'infeccions per fongs sistèmiques. Té un paper com a profàrmac. És un compost organofluor, una pirimidona, una aminopirimidina, un anàleg de nucleòsids i un fàrmac antifúngic de pirimidina. Està relacionat funcionalment amb una citosina. |
| Indicacions | La flucitosina (Ancobon) és una pirimidina fluorada sintètica que està estructuralment relacionada amb el fluorouracil (FU) i la floxuridina. Pot ser fungistàtica i fungicida. Encara que s'utilitza amb més freqüència en el tractament d'infeccions sistèmiques causades per Candida i Cryptococcus, les indicacions dermatològiques poden incloure infeccions per cromomicosi, esporotricosi, Cladosporium i espècies Sporothrix. Generalment és ineficaç contra les espècies d'Aspergillus. |
| Procés de fabricació | La preparació de 5-fluorouracil es dóna a "Fluorouracil". Tal com es descriu a la patent dels EUA 3.040.026, el 5-fluorouracil se sotmet als passos següents per donar flucitosina. Pas 1: 2, 4-Dicloro-5-Fluoropirimidina: una barreja d'104 grams (0,8 mol) de 5-fluorouracil, 1.472 grams (9,6 mols) d'oxiclorur de fòsfor i 166 grams (1,37 mols) de dimetilanilina es van agitar a reflux durant 2 hores. Després de refredar-se a temperatura ambient, es va eliminar l'oxiclorur de fòsfor per destil·lació a 18 a 22 mm i de 22 a 37 graus. A continuació, el residu es va abocar en una barreja vigorosament agitada de 500 ml d'èter i 500 grams de gel. Després de separar la capa d'èter, la capa aquosa es va extreure amb 500 ml, després amb 200 ml d'èter. Les fraccions d'èter combinades es van assecar sobre sulfat de sodi, es van filtrar i l'èter es va eliminar per destil·lació al buit entre 10 i 22 graus. El residu, un sòlid groc que es fon entre 37 i 38 graus, pesava 120 grams corresponents a un rendiment del 90%. La destil·lació al buit de 115 grams d'aquest material a 74 graus a 80 graus (16 mm) va donar 108 grams de sòlid blanc que es fonen a 38 graus a 39 graus corresponents a un rendiment del 84,5%. Pas 2: 2-Cloro-4-Amino-5-Fluoropirimidina: a una solució d'10.0 gram (0.{{27} Es van afegir lentament }6 mol) de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina en 100 ml d'etanol, 25 ml d'amoníac aquós concentrat. Va resultar una solució lleugerament opalescent. La temperatura va augmentar gradualment fins als 35 graus. La solució es va refredar en gel a 18 graus i després es va mantenir per sota dels 30 graus. Després de tres hores, una valoració de Volhard va mostrar que hi havia 0,0545 mol de clor en forma iònica. L'emmagatzematge a la nevera durant la nit va provocar una certa cristal·lització de clorur d'amoni. Un fang blanc, resultat de l'evaporació de la mescla de reacció a 40 graus, es va suspendre amb 75 ml d'aigua, es va filtrar i es va rentar sense clorur. Després d'assecar-se al buit, el producte es va fondre entre 196,5 graus i 197,5 graus, amb un rendiment de 6,44 grams. L'evaporació dels licors mare va donar un segon cultiu de 0,38 grams, augmentant el rendiment total a 6,82 grams (79,3%). Pas 3: 5-Fluorocitosina: una suspensió de 34,0 grams (0,231 mol) de 2-cloro-4- amino-5-fluoropirimidina en 231 ml d'àcid clorhídric concentrat es va escalfar en un bany maria a 93 graus a 95 graus durant 125 minuts. La reacció es va seguir mitjançant espectrofotometria ultraviolada utilitzant com a guia l'absorció a 245, 285 i 300 mμ. L'absorció a 300 mμ va augmentar fins a un màxim després de 120 minuts i després va baixar lleugerament. La solució clara es va refredar a 25 graus en un bany de gel, després es va evaporar a sequedat al buit a 40 graus. Després de barrejar amb aigua tres vegades i tornar a evaporar, el residu es va dissoldre en 100 mil·lilitres d'aigua. A aquesta solució, refredada en gel, es van afegir gota a gota 29 ml d'amoníac concentrat. El precipitat resultant es va filtrar, es va rentar sense clorur amb aigua, després amb alcohol i èter. Després d'assecar al buit a 65 graus, el producte pesava 22,3 grams. Es van obtenir 6,35 grams addicionals per evaporació del licor mare, donant així un total de 28,65 grams (96,0%). |
| Nom de la marca | Ancobon (Valeant). |
| Funció Terapèutica | Antifúngic |
| Activitat antimicrobiana | L'espectre d'activitat es restringeix a Candida spp., Cryptococcus spp. i alguns fongs que causen la cromoblastomicosi. |
| Resistència adquirida | Uns 2-3 de Candida spp. els aïllats (més en alguns centres) són resistents abans que comenci el tractament i es pot desenvolupar resistència durant el tractament. La causa més freqüent de resistència sembla ser la pèrdua de l'enzim uridina monofosfat pirofosforilasa. |
| Aplicacions farmacèutiques | Una pirimidina fluorada sintètica disponible per a infusió intravenosa o administració oral. |
| Accions de bioquímica/fisiol | Anàleg de nucleòsids que té activitats antifúngiques. 5-FC és desaminat per la citosina desaminasa al producte 5-fluorouracil, donant lloc a una codificació incorrecta de l'ARN. 5-La fluorocitosina inhibeix la síntesi d'ADN i ARN i interfereix amb la síntesi de proteïnes ribosòmiques. |
| Mecanisme d'acció | La flucitosina (5-flucitosina, 5-FC; Ancoban) és un anàleg fluorat de pirimidina de la citosina que es va sintetitzar originalment per a un possible ús com a agent antineoplàstic. Està indicat només per al tractament d'infeccions sistèmiques greus causades per soques susceptibles de Candida i Cryptococcus spp. El mecanisme d'acció de la 5-fluorocitosina (5-FC) s'ha estudiat amb detall. El fàrmac entra a la cèl·lula fúngica mitjançant transport actiu sobre ATPases que normalment transporten pirimidines. Un cop dins de la cèl·lula, la 5-fluorocitosina es desamina en una reacció catalitzada per la citosina desaminasa per produir 5-fluorouracil (5-FU). 5-El fluorouracil és el metabòlit actiu del fàrmac.5-El fluorouracil entra a les vies de síntesi tant de ribonucleòtids com de desoxiribonucleòtids. Els fluororibonucleòtids trifosfats s'incorporen a l'ARN, provocant una síntesi d'ARN defectuosa. Aquesta via provoca la mort cel·lular. A la sèrie de desoxiribonucleòtids, el 5-fluorodesoxiuridinmonofosfat (F-dUMP) s'uneix a l'àcid 5,10-metilentetrahidrofòlic, interrompent el substrat d'un conjunt de carboni que alimenta la síntesi de timidilat. Per tant, la síntesi d'ADN es va bloquejar. |
| Farmacologia | 5-FC s'absorbeix bé per via oral, amb una biodisponibilitat superior al 90%. La semivida sèrica és de 3 a 5 hores, amb un màxim de nivells sèrics de 4 a 6 hores després d'una sola dosi. El fàrmac es distribueix àmpliament en els fluids corporals, amb nivells de líquid cefaloraquidi del 60 al 80% dels nivells sèrics. El fàrmac també penetra bé. a l'orina, l'humor aquós i les secrecions bronquials. La unió mínima de proteïnes sèriques permet que més del 90% de cada dosi s'excreti a l'orina; Es requereixen reduccions significatives de la dosi en presència d'insuficiència renal. 5-La FC es pot eliminar tant mitjançant l'hemodiàlisi com la diàlisi peritoneal. 5-La conversió de FC en metabòlits tòxics pot produir-se a les cèl·lules de mamífers en una mesura limitada, cosa que explica la 5-toxicitat de FC. |
| Farmacocinètica | Absorció oral: completa Cmàx25 mg/kg 6-horari oral: 70–80 mg/L després d'1–2 h Vida mitjana del plasma: 3-6 h Volum de distribució: 0,7–1 L/kg Unió a proteïnes plasmàtiques c. 12% L'absorció és més lenta en persones amb insuficiència renal, però les concentracions màximes són més altes. Els nivells en el LCR són al voltant del 75% de la concentració sèrica simultània. Més del 90% d'una dosi de flucitosina s'excreta a l'orina en forma inalterada. La semivida sèrica és molt més llarga en la insuficiència renal, la qual cosa requereix una modificació del règim de dosificació: per als pacients amb una depuració de creatinina inferior a 40 ml/min, l'interval de dosificació s'ha de duplicar a 12 h; En cas d'insuficiència renal greu, l'interval de dosificació s'ha d'augmentar encara més fins a una vegada al dia o menys, en funció de les mesures freqüents de la concentració sèrica del fàrmac. |
| Ús Clínic | La flucitosina té una activitat antifúngica important contra C. albicans, altres Candida spp., C. neoformans i els organismes fúngics responsables de la cromomicosi. No es considera el fàrmac escollit per a aquestes infeccions per fongs, 5-FC segueix sent útil com a part de la teràpia combinada per a la candidiasi sistèmica i la meningitis criptocòcica i com a fàrmac alternatiu per a la cromomicosi. Quan s'utilitza com a monoteràpia, la resistència i el fracàs clínic són habituals. Els mecanismes potencials per a la resistència als fàrmacs inclouen la disminució de la permeabilitat de la membrana cel·lular dels fongs i la reducció dels nivells de citosina desaminasa fúngica. La teràpia combinada amb amfotericina B i flucitosina en el tractament de la meningitis criptocòccica i les infeccions per Candida profundes, com l'artritis sèptica i la meningitis, permet reduir la dosi d'amfotericina B i prevé l'aparició de 5-resistència FC. Quan s'utilitzen dosis més altes d'amfotericina B, la teràpia combinada amb 5-FC no confereix cap benefici clínic addicional excepte en el tractament de l'endoftalmitis per Candida, on la penetració del teixit continua sent problemàtica. |
| Ús Clínic | Candidosi (en combinació amb amfotericina B o fluconazol) Criptococosi (en combinació amb amfotericina B o fluconazol) El control de les concentracions de flucitosina és desitjable en tots els pacients i obligatori en aquells amb insuficiència renal. |
| Efectes secundaris | Les nàusees, els vòmits, el dolor abdominal i la diarrea són freqüents. Els efectes secundaris greus inclouen mielosupressió i toxicitat hepàtica; es produeixen amb més freqüència quan les concentracions sèriques superen els 100 mg/L. Els efectes nefrotòxics de l'amfotericina B poden provocar concentracions sanguínies elevades de flucitosina, i els nivells d'aquest últim fàrmac s'han de controlar quan aquests compostos s'administren conjuntament. Quan 5-FC es prescriu sol a pacients amb funció renal normal, es poden produir erupcions cutànies, malestar epigàstric, diarrea i elevacions dels enzims hepàtics. |
| Síntesi | La flucitosina, 5-fluorocitosina (35.4.4), es sintetitza a partir del fluorouracil (30.1.3.3). El fluorouracil es fa reaccionar amb oxiclorur de fòsfor en dimetilanilina per fer 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (35.4.2), que es fa reaccionar amb amoníac per fer un producte substituït per clor a la quarta posició de l'anell de pirimidina. —4-amino- 2-cloro-5-fluoropirimidina (35.4.3). La hidròlisi del fragment de clorovinil d'aquest compost en una solució d'àcid clorhídric dóna la flucitosina desitjada. Una forma alternativa de síntesi consisteix a fer flucitosina a partir d'un precursor del fluorouracil: 5-fluoro-2-metiltiouracil (30.1.3.2) utilitzant un esquema una mica anàleg. El tractament del 5-fluoro-2-metiltiouracil (30.1.3.2) amb pentaclorur de fòsfor dóna 4-cloro-5-fluoro{-2-metiltiopirimidina (35.4.5), que en reaccionar amb amoni es transforma en 4-amino-5-fluoro-2-metiltiopirimidina (35.4.6). La hidròlisi del fragment de metiltiovinil utilitzant àcid bromhídric concentrat dóna la flucitosina desitjada.  |
| Interaccions amb fàrmacs | Interaccions potencialment perilloses amb altres fàrmacs Citarabina: concentració de flucitosina possiblement reduïda. |
| Metabolisme | La flucitosina en si no és citotòxica, sinó que és un profàrmac que és absorbit pels fongs i metabolitzat a 5-fluorouracil (5-FU) per la citidina desaminasa fúngica. Aleshores, 5-FU es converteix en 5-fluorodesoxiuridina, que com a inhibidor de la timidilat sintasa interfereix tant amb la biosíntesi de proteïnes com d'ARN. 5-El fluorouracil és citotòxic i s'utilitza en la quimioteràpia contra el càncer. Les cèl·lules humanes no contenen citosina desaminasa i, per tant, no converteixen la flucitosina en 5-FU. Tanmateix, certa flora intestinal converteix el fàrmac en 5-FU, de manera que la toxicitat humana resulta d'aquest metabolisme. |
| Productes de preparació de fluorocitosina i matèries primeres |
| Matèries primeres | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Oxiclorur de fòsfor |
| Productes de preparació | 2',3'-Di-O-acetil-5'-desoxi-5-fuluro-D-citidina |
Etiquetes populars: fluorocitosina, fabricants de fluorocitosina de la Xina, proveïdors, fàbrica
Un parell de: Difenilsulfona
Següent: Anhídrid metanosulfònic
Potser també t'agrada
Enviar la consulta
